Trasduzione del segnale e REGOLAZIONE ENDOCRINA

Il sistema endocrino o ormonale è formato dall'insieme delle ghiandole endocrine che producono e secernono sostanze dette ormoni. Il sistema endocrino gestisce il funzionamento dell'intero organismo umano (o animale) e lavora in stretta collaborazione con il sistema nervoso.

Gli ormoni sono composti chimici, prodotti in piccole quantità da tessuti specializzati (ghiandole endocrine) e trasportati da una parte all'altra dell’organismo, attraverso il sangue, fino a quando trovano e si legano ai loro specifici recettori sulle cellule bersaglio, regolandone le funzioni (metabolismo, crescita, differenziamento e altri processi fisiologici). Le azioni indotte dall'ormone, in genere, terminano nel momento in cui l’ormone si dissocia dal suo recettore. Il sistema endocrino umano produce vari ormoni che permettono all'organismo di:

• mantenere l’omeostasi: es. l’insulina e il glucagone mantengono costanti il livello di glucosio nel sangue;
• rispondere agli stimoli esterni, es. le catecolamine;
• svilupparsi, es. gli ormoni sessuali regolano il differenziamento, la maturazione sessuale, il ciclo mestruale, la gravidanza.

Gli ormoni possono anche agire localmente per diffusione sulle cellule vicine (segnali paracrini) o anche sulle stesse cellule che li hanno prodotti (segnali autocrini). In questi casi l’ormone non è secreto in circolo.

Alcune molecole possono agire sia da ormoni che da neurotrasmettitori (es: catecolamine, ormoni ipotalamici, ipofisari, gastro-intestinali). Il neurotrasmettitore (per es. acetilcolina) viene rilasciato dal neurone in seguito all'impulso nervoso e raggiunge la cellula bersaglio che può essere un altro neurone o una cellula secretoria ecc.

Gli ormoni inoltre, possono essere classificati in base all'organo che li produce, alla loro attività fisiologica e alla loro natura chimica. Dal punto di vista chimico gli ormoni si dividono in:

• Peptidi o polipeptidi (insulina, glucagone);
• Steroidi (glucocorticoidi, ormoni sessuali);
• Derivati da aminoacidi (catecolammine, tiroxina);
• Derivati da acidi grassi (eicosanoidi);
• Derivati dalla vitamina D.

Gli ormoni peptidici e le catecolammine (adrenalina e noradrenalina) circolano liberamente nel sangue perché sono idrofilici.

Gli ormoni steroidei, tiroidei e derivati dalla vitamina D, invece, essendo idrofobici (lipofili), vengono trasportati in circolo legati a proteine carrier ma, arrivati a livello della membrana, entrano liberamente nella cellula.

TRASDUZIONE DEL SEGNALE

La trasduzione del segnale si verifica in due modi:

• Gli ormoni idrofobici trovano il loro recettore o nel citoplasma o direttamente nel nucleo (recettore intracellulare), e agiscono regolando l’espressione genica (trascrizione dell’mRNA sul DNA → traduzione in proteine sui ribosomi);
• Gli ormoni idrofilici trovano il loro recettore esposto sulla membrana plasmatica della cellula bersaglio, per cui per poter trasmettere l’informazione all'interno della cellula necessitano di un 2° messaggero, diverso a seconda del tipo di recettore e della molecola con cui il recettore interagisce all'interno della cellula:

• adenilato ciclasi/cAMP (AMP ciclico);
• fosfatidilinositolo PIP;
• Canali ionici che si aprono o si chiudono;

Protein-chinasi che fosforilano gli aminoacidi di specifici enzimi, attivandoli o inattivandoli.

LE PROTEINE G

Le proteine G sono definite “G” perché legano i nucleotidi guanilici GTP e GDP (che contengono la base azotata Guanina, G). Le proteine G, ancorate a lipidi di membrana, sono costituite da 3 subunità diverse (per cui si dicono eterotrimeriche) dette α, β e γ:

• La subunità α lega il nucleotide guanilico e può essere di natura stimolatoria (Gs) o inibitoria (Gi);
• Le subunità β e γ interagiscono con il recettore.

Le proteine G sono attive quando legano il GTP e diventano inattive quando lo idrolizza in GDP.

Quando lega il GTP, la proteina G espone porzioni della proteina che interagiscono con altre proteine a valle.

Il secondo messaggero cAMP

Il complesso ormone-recettore attiva una proteina Gs che, a sua volta, va ad attivare l’enzima Adenilato Ciclasi (AC) che comincia a produrre cAMP. cAMP si va ad agire sulla proteina chinasi (PKA) , la quale è formata da 2 subunità regolatorie e 2 catalitiche (R2C2): le subunità catalitiche C (che si occupano dell’attività enzimatica) sono inibite dalle subunità regolatrici R . Il legame del cAMP alle subunità Regolatorie determina un cambio conformazionale, attivando l’attività enzimatica delle subunità catalitiche. La proteina PKA attiva va a fosforilare (aggiungere gruppi fosfato PO43-) numerose proteine.

Questa via è:

• Rapida (avviene in pochi minuti (2-5);
• Transitoria (si ha una rapida diminuzione della concentrazione di cAMP, degradato da cAMP in AMP dalle fosfodiesterasi (PDE).

I secondi messaggeri IP3, DAG, Ca2+

Una proteina G trimerica, chiamata Gq, attiva l’enzima fosfolipasi C (PLC), che scinde il fosfolipide di membrana fosfatidil-inositolo 4,5-bisfosfato (PIP2) in due secondi messaggeri intracellulari

• inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3), libero di diffondere nella cellula
• diacilglicerolo (DAG), che resta ancorato alla membrana.

L’IP3 lega i canali per il Ca2+ presenti sul reticolo endoplasmatico, facendoli aprire per rilasciare lo ione Ca2+; questo rilascio è un processo a feedback positivo, cioè si auto-incrementa.

L’aumento di concentrazione dello ione Ca2+ attiva la proteina calmodulina (CaM), che lega le proteine bersaglio modificandone lo stato. La più conosciuta è la CaM chinasi II: il legame alla calmodulina la attiva, la proteina si autofosforila e si mantiene attiva fino all’intervento delle fosfatasi. La CaM chinasi è largamente presente nel sistema nervoso, dove fosforila e quindi attiva l’enzima tirosina idrossilasi, che controlla la sintesi delle catecolamine.

Il DAG, invece, attiva la protein-chinasi C (PKC), una Ser/Thr chinasi, dipendente dal Ca2+. L’attivazione di PKC in genere porta all’aumento della trascrizione di specifici geni, mettendo in funzione alcuni fattori di trascrizione (come NF-кB) oppure può innescare una cascata di chinasi (MAP chinasi) che fosforila e attiva altri fattori di trascrizione.

Il segnale termina solo quando entrano in azione le fosfatasi per l’IP3 o quando il Ca2+ viene pompato fuori dalla cellula.

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI- GHIANDOLE ENDOCRINE BERSAGLIO

È costituito da numerosi ormoni che permettono all'organismo di rispondere in modo adeguato ai cambiamenti metabolici ed ambientali.

Gli ormoni ipotalamici sono piccoli polipeptidi che raggiungono l’ipofisi dove stimolano o inibiscono la liberazione di ormoni che, a loro volta, stimolano determinati organi bersaglio a secernere altri ormoni.

L’ipotalamo e l’ipofisi (o ghiandola pituitaria) sono due ghiandole strettamente collegate fra loro e situate alla base del cranio e mettono in connessione il sistema nervoso e il sistema endocrino.

L’ipotalamo è il centro di coordinazione del sistema endocrino. In risposta a messaggi provenienti dal sistema nervoso centrale secerne numerosi ormoni regolatori di liberazione/inibizione:

• TRH TRF (Thyrotropic Releasing Factor) = stimola il rilascio dell’ormone tireotropo (TSH);
• Somatostatina = inibisce la secrezione di diversi ormoni.
• GnRH = stimola il rilascio di LH e FSH (FSH-LH releasing factor)
• GHRH = stimola il rilascio dell’ormone somatotropo (GH)
• CRF (Corticotropin Releasing Factor Hormone) stimola il rilascio dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH).

Questi ormoni passano all’ipofisi stimolando o inibendo la secrezione di ormoni ipofisari specifici, detti tropine ipofisarie che regolano l’attività di altre ghiandole del sistema endocrino.

L’Ipofisi è formata da due lobi:

• uno anteriore detto adenoipofisi;

uno posteriore detto neuroipofisi, che rappresenta un vero e proprio prolungamento dell’ipotalamo a cui è unita da prolungamenti nervosi.

Ipofisi anteriore o adenoipofisi	Ormone	Organi Bersaglio	Effetto
	Ormone della Crescita o Somatotropina (SH o GH)	Ossa, muscoli	Stimola la sintesi proteica. Accrescimento corporeo. Mancanza: NANISMO Eccesso: GIGANTISMO
	Prolattina (PRL)	Ghiandola mammaria	Nella femmina induce lo sviluppo della ghiandola mammaria e la produzione del latte (montata lattea). Nel maschio stimola l'attività della prostata.
	Ormone follicolo stimolante (FSH)	Ovaie e Testicolo	Nella femmina (maturazione dei follicoli ovarici e sintesi di estradiolo); nel maschio (controlla la spermatogenesi nei testicoli)
	Tireotropina (TSH, Thyroid-stimulating Hormone)	Tiroide	Sviluppo della tiroide e sintesi degli ormoni tiroidei (T3 e T4, anche detti triiodotironina e tiroxina) che, a loro volta, inibiscono tramite un meccanismo a feedback negativo il rilascio di ulteriore TSH. TSH stimola anche la lipolisi (degradazione dei grassi) agendo direttamente sul tessuto adiposo.
	Ormone luteinizzante (LH)	Ovaie e Testicolo	Sintesi degli ormoni sessuali sia nel maschio (produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig) sia nella femmina (induce l'ovulazione; e la trasformazione del follicolo che ha espulso l'ovocita II in corpo luteo, le cui cellule sintetizzano progesterone in vista di un'eventuale gravidanza)
	Corticotropina o Ormone Adrenocorticotropo (ACTH)	Corteccia surrenale	Sintesi di Corticosteroidi (es. cortisolo) che partecipano alla regolazione del metabolismo dei carboidrati. Sintesi di Androgeni. Stimola la lipolisi (degradazione dei grassi). Il pregnenolone (precursore degli ormoni corticosteroidi) inibisce con un meccanismo a feedback negativo la produzione di ACTH
Ipofisi posteriore o neuroipofisi
	Vasopressina o ormone antidiuretico o ADH (Anti-Diuretic Hormon)	Tubuli renali	Regola il bilancio idrico e salino dell'organismo, stimolando il riassorbimento di acqua. Deficit dell’ormone = diabete insipido (eliminazione di un eccesso di urine).
	Ossitocina		stimola le contrazioni uterine via via che la gravidanza procede, in modo da favorire il parto per vie naturali

Il sistema ipotalamo-ipofisi controlla in modo diretto:

• accrescimento corporeo
• allattamento dopo la gravidanza
• liquidi
  

In modo indiretto:

• metabolismo basale attraverso la tiroide
• risposta allo stress attraverso le ghiandole surrenali
• riproduzione sessuale attraverso i testicoli e le ovaie

GLI ORMONI DEL PANCREAS

1. Glucagone:

• ormone proteico;
• secreto in risposta a bassi livelli di glucosio nel sangue;
• stimola il fegato a rilasciare glucosio attraverso la glicogenolisi (degradazione del glicogeno, il polimero di riserva) e la gluconeogenesi (produzione di nuovo glucosio a partire da composti a 3 e a 4 atomi di carbonio, come il piruvato, il glicerolo e gli aminoacidi);
• stimola il tessuto adiposo a rilasciare acidi grassi attraverso la lipolisi.

2. Insulina:

• ormone proteico costituito da due catene peptidiche (catena A e catena B unite da 2 ponti disolfuro);
• secreto in risposta ad alti livelli di glucosio nel sangue
• stimola i muscoli, il fegato e le cellule adipose a far entrare glucosio nelle loro cellule attraverso la produzione e l’esposizione sulla membrana dei GluT (trasportatori per il glucosio) per accumulare il glucosio sotto forma di glicogeno, proteine e grassi.

MIDOLLARE (MEDULLA) DEL SURRENE

Le catecolammine Noradrenalina e Adrenalina sono ormoni sintetizzati dalla midollare del surrene e immagazzinati all’interno di vescicole. Agiscono legandosi a recettori di superficie, da cui si ha la produzione di secondi messaggeri che mediano risposte fisiologiche a stress acuti.

L’adrenalina segnala una attività imminente. Agisce principalmente sul muscolo, sul tessuto adiposo e sul fegato.

CORTECCIA SURRENALE

Gli ormoni glucocorticoidi sono sintetizzati nella corteccia surrenale, derivano da colesterolo e regolano il metabolismo dei carboidrati. Inoltre, fanno diminuire l’infiammazione e risultano essere coinvolti nella reazione allo stress.

• il mineral-corticoide aldosterone sintetizzato nella corteccia surrenale: stimola il riassorbimento degli ioni Na+ e Cl- e HCO3- da parte dei tubuli renali, l’eliminazione di K+ e il riassorbimento di acqua: di conseguenza, aumenta il volume di sangue → aumenta la pressione sanguigna.
• glucocorticoidi (C21): il cortisolo è l’ormone dello stress: nei momenti di maggior tensione la sovrapproduzione di cortisolo fa aumentare il glucosio (incrementando la gluconeogenesi epatica e stimolando la secrezione di glucagone) e i grassi nel sangue, per liberare energia. La combinazione di cortisolo, adrenalina e noradrenalina aumenta la pressione sanguigna, migliorano le prestazioni fisiche e la prontezza all’azione. Inoltre, il cortisolo riduce le difese immunitarie diminuendo, di conseguenza, anche le reazioni infiammatorie. Passata la situazione di stress, l’organismo torna al suo naturale equilibrio (diminuiscono tono muscolare, respiro, frequenza cardiaca e pressione sanguigna) e il corpo si rilassa. Questa fase di rilassamento è essenziale: senza di essa si ha l’esaurimento.

ANDROGENI E ESTROGENI

Gli androgeni (ormoni sessuali maschili) sono ormoni steroidei sintetizzati nei testicoli e sono responsabili dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari maschili.

Gli estrogeni (ormoni sessuali femminili) sono ormoni steroidei sintetizzati nelle ovaie e sono responsabili dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari femminili e del controllo del ciclo mestruale.

Regolazione ormonale

• meccanismi di feedback:
• feedback negativo: La secrezione di un ormone si riduce in seguito alla secrezione di un secondo ormone;
• feedback positivo: La secrezione di un ormone aumenta la secrezione di un secondo ormone.
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